近日，我组通过开发一种宿主特异的系统工程框架弱化毕赤酵母代谢刚性，实现了高价值二萜化合物香紫苏醇（Sclareol）的高效生物合成，产量达目前文献报道的最高水平。

毕赤酵母因其卓越的蛋白质表达与分泌能力被誉为“蛋白质大师”，并具备高密度发酵和无乙醇溢流代谢等优势。然而，其代谢网络受到严格调控，表现出显著的“代谢刚性”，限制了碳通量向小分子代谢物的重定向。

为此，研究团队提出途径重构、调控重塑和工艺优化三个维度的系统工程框架。在途径层面，通过重塑萜类合成及中心代谢途径，显著缓解了乙酰辅酶A和辅因子NADPH的供应瓶颈。在调控层面，采用多源挖掘策略，筛选出多个影响细胞鲁棒性和蛋白稳态的调控靶点，并通过调控全局转录调节因子Cra1和Gln3，实现碳氮代谢协同重构，有效解除代谢刚性。在工艺层面，采用pH耦合氨水补料策略，在维持系统渗透压和氧化还原平衡的同时，彻底消除副产物D-阿拉伯糖醇积累，实现代谢驱动的精准补料。

在1.5 L生物反应器中，改造的毕赤酵母工程菌株以廉价甘油为碳源合成了27.8 g/L香紫苏醇，为目前文献报道的最高产量。该研究证实了毕赤酵母作为高性能小分子合成底盘的潜力，也为其他代谢刚性非常规宿主的改造提供了科学参考。

本工作以“Expanding the versatility of the protein master Pichia pastoris towards efficient biosynthesis of diterpenoid sclareol”为题，近日以研究性论文在线发表在Trends in Biotechnology期刊。论文第一作者为我组博士研究生张梦瑶。该研究得到了国家自然科学基金中波国际合作项目、中国科学院中伊国际联合项目，辽宁省科技计划项目及辽宁滨海实验室项目的资助。（文/图 张梦瑶 校对/王倩）

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2026.04.026